1957, en pleine Guerre Froide. Indy et son copain Mac viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps. De retour au Marshall College, le Professeur Jones apprend une très mauvaise nouvelle : ses récentes activités l'ont rendu suspect aux yeux du gouvernement américain. Le doyen Stanforth, qui est aussi un proche ami, se voit contraint de le licencier. A la sortie de la ville, Indiana fait la connaissance d'un jeune motard rebelle, Mutt, qui lui fait une proposition inattendue. En échange de son aide, il le mettra sur la piste du Crâne de Cristal d'Akator, relique mystérieuse qui suscite depuis des siècles autant de fascination que de craintes.