Le jeu se déroule au début du XXème siècle, en pleine révolution mexicaine, dans une ambiance western. On y incarne John Marston, un hors-la-loi contraint et forcé de traquer ses anciens "frères" qui l'ont laissé pour mort. John peut chasser toutes les espèces animales de l'Ouest Américain et doit remplir une série de missions pour regagner son indépendance.