Plusieurs années se sont écoulées depuis la fin de Devil May Cry 4 et les puissances du Mal renaissent plus fortes que jamais sous la forme d'un gigantesque arbre démoniaque dont les racines ont envahi la ville de Red Grave. Cette manifestation infernale attire l'attention du jeune chasseur de démons allié de Dante, Nero, qui a depuis été privé de son bras démoniaque, source d'une grande partie de ses pouvoirs. Alors que Nero se dirige vers Red Grave City dans son camping-car nommé Devil May Cry avec sa co-équipière Nico, il ressasse la façon dont les évènements se sont enchainés : la perte de son bras, l'invasion, et son ignorance du lieu où peut bien se trouver Dante... Il est temps de reprendre du service et de régler la situation une fois pour toute !